Bestimmung der Effizienz der homologen Rekombination in Prostatakrebszellen für die personalisierte Therapie mit DNA Reparatur Inhibitoren

Prostatakrebs ist eine der häufigsten diagnostizierten Tumorarten bei Männern in der westlichen Welt. Während die lokale Form dieser soliden Krebsart gut durch chirurgische Maßnahmen (Prostatektomie) unter Kontrolle zu bekommen ist, steht bei der metastasierten Form die endokrine Therapie als Behandlungsstrategie zur Verfügung. Ziel dieser Therapie ist die Inaktivierung des Androgen Rezeptors. Obwohl die Therapie anfangs wirksam ist, entwickeln sich mit der Zeit Resistenzen – man spricht vom kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC). In diesem Stadium sind die Therapieoptionen begrenzt und es bedarf dringend einer Erweiterung der Behandlungsmöglichkeiten, v.a. im Konzept der personalisierten Medizin, wo der Patient auf die Wirkungseffizienz des Medikamentes vorab getestet wird. Eine dieser Behandlungsmöglichkeiten könnten DNA Reparatur Inhibitoren sein. Hier ist besonders das für Ovarialkrebs bereits zugelassene Olaparib zu nennen, welches momentan auch für CRPC erprobt wird. Olaparib hemmt PARP1/2 und somit die DNA Einzelstrang-Reparatur. Dies führt in Kombination mit Defekten der Doppelstrang-Reparatur (homologe Rekombination, z.B. BRCA1/2 Mutationen) zu chromosomalen Störungen und in der Folge zum Krebszelltod (synthetische Letalität).

Ziel dieser Arbeit ist die Etablierung einer Methode mit welcher auf Störungen im Prozess der homologen Rekombination getestet werden kann. In der Folge soll die Effizienz der homologen Rekombination in Prostatakrebszellen der betroffenen Patienten bestimmt werden und somit vorhergesagt werden, ob die Behandlung mit Olaparib sinnvoll ist. Methodisch werden in dieser Arbeit Zellkulturtechniken (Arbeiten mit Zelllinien und Prostataprimärzellen in 2D und 3D) und indirekte Immunofluosreszenz (Visualisierung von DNA-Strangbrüchen mittels Fluoreszenzmikroskopie) erlernt.